اردشیر با مشکلات متعدد داخلی روبرو شد. بسیاری ازحاکمان محلی که نمی خواستند استقلال نسبی خود را از دست بدهند با حکومت جدید به مخالفت برخاستند. اردشیر بسیاری از مخالفان را با جنگ بر سر جای خود نشاند و برخی دیگر را با نامه نگاری و ارائه دلیل های گوناگون با خود همراه کرد.
یکی از این مشکلات ، امپراتوری روم شرقی بود که پی در پی به سرزمین های ایرانی حمله می کرد. از سوی دیگر یورش های مکرر قبایل بیابان گرد به مرزهای ایران، ساسانیان را به زحمت می انداخت.
حکومت ساسانی با اقدامات پادشاهانی مانند شاپور یکم و شاپور دوم که موفقیت های سیاسی و نظامی بزرگی در داخل و خارج کسب کردند، گسترش یافت و تثبیت شد.